310 Feadánra corna ribeach déanta as cruach dhosmálta comhpháirt cheimiceach, Ról coimpléisc glycoprotein diostróifín i meicniaistriú cealla matán

Go raibh maith agat as cuairt a thabhairt ar Nature.com.Tá tú ag baint úsáide as leagan brabhsálaí a bhfuil tacaíocht CSS teoranta aige.Chun an taithí is fearr a fháil, molaimid duit brabhsálaí nuashonraithe a úsáid (nó Mód Comhoiriúnachta a dhíchumasú in Internet Explorer).Ina theannta sin, chun tacaíocht leanúnach a chinntiú, taispeánann muid an suíomh gan stíleanna agus JavaScript.
Sleamhnáin a thaispeánann trí alt in aghaidh an tsleamhnáin.Bain úsáid as na cnaipí cúil agus seo chugainn chun bogadh tríd na sleamhnáin, nó na cnaipí rialtóra sleamhnáin ag an deireadh chun bogadh trí gach sleamhnán.

310 Soláthraí feadáin corna ribeach cruach dhosmálta

Is é dystrophin príomh-phróitéin an choimpléasc dystrophin-glycoprotein (DGC) i matán cnámharlaigh agus cardiomyocytes.Ceanglaíonn diostróifín an cíteischnámharlach actin leis an maitrís eischeallach (ECM).D'fhéadfadh iarmhairtí uafásacha a bheith ag réabadh an naisc idir an maitrís extracellular agus an cíteascóp intracellular d'homeostasis na gcealla matáin chnámharlaigh, rud a fhágann go dtiocfaidh roinnt diostróifí matáin.Ina theannta sin, bíonn cardiomyopathy dilated forásach agus bás roimh am mar thoradh ar chailliúint DGCanna feidhmiúla.Feidhmíonn dystrofin mar earrach móilíneach agus tá ról lárnach ag DHA maidir le sláine an sarcolemma a chothabháil.Ina theannta sin, tá fianaise ag carnadh a nascann DGC le comharthaíocht mheicniúil, cé nach bhfuil tuiscint mhaith fós ar an ról seo.Tá sé mar aidhm ag an alt athbhreithnithe seo léargas nua-aimseartha a sholáthar ar DGCanna agus ar an ról atá acu i meic-aistriúchán.Déanaimid plé ar dtús ar an gcaidreamh casta idir meicnic agus feidhm na gceall matán, agus ansin déanaimid athbhreithniú ar thaighde a rinneadh le déanaí ar ról an choimpléasc glycoprotein dystrophin i meicniaistriúcháin agus cothabháil sláine bithmheicniúil cille matán.Mar fhocal scoir, déanaimid athbhreithniú ar an litríocht atá ann faoi láthair chun tuiscint a fháil ar an gcaoi a dtrasnaíonn comharthaíocht DGC le cosáin chomharthaíochta meicnithe chun aird a tharraingt ar phointí féideartha idirghabhála sa todhchaí, le fócas ar leith ar chardiomyopathy.
Bíonn cumarsáid leanúnach ag cealla lena micri-thimpeallacht, agus tá gá le hidirphlé débhealaigh eatarthu chun faisnéis bhithmheicniúil a léirmhíniú agus a chomhtháthú.Rialaíonn Biomechanics príomhimeachtaí ina dhiaidh sin (m.sh., athshocruithe cítea-chnámharlaigh) tríd an bhfeinitíopa iomlán ceallach sa spás agus in am a rialú.Lárnach don phróiseas seo i cardiomyocytes tá an réigiún costal, an réigiún ina nascann an sarcolemma le sarcomere comhdhéanta de choimpléisc integrin-talin-vinculin agus dystrofin-glycoprotein (DGC).Ag gabháil leis an gcíteischnámharlach intracellular, iomadaíonn na greamaitheachtaí fócasacha scoite seo (FAanna) easghluaiseachta d'athruithe ceallacha bithmheicniúla agus bithcheimiceacha a rialaíonn difreáil, iomadú, orgánaighéineas, imirce, dul chun cinn galair, agus go leor eile.Tugtar mechanotransduction1 ar thiontú fórsaí bithmheicniúla ina athruithe bithcheimiceacha agus/nó (eipí)géineacha.
Is eol le fada go ndéanann an gabhdóir transmembrane integrin 2 an maitrís eischeallach a dhaingniú i gcealla agus go ndéanann sé idirghabháil ar chomharthaíocht inmheánach agus sheachtrach.I gcomhthreo le hintegriní, nascann DGCanna an ECM leis an gcíteischnámharlach, ag bunú nasc ríthábhachtach idir an taobh amuigh agus taobh istigh den chill3.Léirítear dystrophin fad-iomlán (Dp427) go príomha i matán cairdiach agus cnámharlaigh, ach breathnaítear é freisin i bhfíocháin lárchóras na néaróg, lena n-áirítear an reitine agus fíochán Purkinje4.Ceaptar gurb iad sócháin in ionláinn agus DGC na cúiseanna atá le diostróife mhatánach agus le cardaíomóiteapaite dilated forásach (DCM) (Tábla 1)5,6.Go háirithe, is cúis le diostróife mhatánach Duchenne (DMD)7 iad sócháin DMD a ionchódaíonn na DGCanna próitéine diostróifín lárnacha.Tá DGC comhdhéanta de roinnt fochoimpléisc lena n-áirítear α- agus β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, agus distrofin8.
Próitéin cítea-chnámharlaigh is ea dystrofin atá ionchódaithe ag DMD (Xp21.1-Xp22) a bhfuil ról lárnach aige i gcothabháil DGC.Coinníonn DGC sláine an sarcolemma, an membrane plasma d’fhíochán muscle stríocach.Maolaíonn diostróifín damáiste a dhéantar de bharr crapadh trí ghníomhú mar sprionga móilíneach agus scafall móilíneach9,10.Tá meáchan móilíneach de 427 kDa ag dystrophin fad iomlán, áfach, mar gheall ar an iliomad tionscnóirí inmheánacha i DMD, tá roinnt isoform teasctha a tharlaíonn go nádúrtha, lena n-áirítear Dp7111.
Taispeánadh go bhfuil próitéiní cúlpháirtí logánaithe do dhiostróifín, lena n-áirítear fíor-mheicnea-thraschuir mar shampla néar-ocsaíd nítreach synthase (nNOS), próitéin Sea-ghaolmhar (YAP), agus caveolin-3, rud a léiríonn comhpháirteanna tábhachtacha de chomharthaíocht cheallacha.Comhdhúile 12, 13, 14. Chomh maith le greamaitheacht, meicníocht cheallacha a bhaineann le hidirghníomhaíochtaí idir cealla agus an maitrís, arna foirmiú ag integrins agus a spriocanna iartheachtacha, is ionann an dá choimpléasc seo agus an comhéadan idir an "taobh istigh" agus "lasmuigh" na cille. .Tá sé ríthábhachtach na greamaitheachtaí fócasacha seo a chosaint ó scrios neamhghnácha maidir le hiompar cille agus maireachtáil.Ina theannta sin, tacaíonn sonraí go bhfuil dystrofin ina modulator de chainéil ian meicneo-íogair, lena n-áirítear bealaí stráice-gníomhachtaithe, go háirithe cainéil L-cineál Ca2 + agus cainéil TRPC 15.
Cé go bhfuil dystrophin tábhachtach maidir le feidhm homeostatach na gcealla matán stríocach, níl na meicníochtaí tacaíochta beachta chomh soiléir, go háirithe ról an dystrophin agus a chumas gníomhú mar mheicneoir agus cosantóir meicniúil.Mar gheall ar chailliúint diostróifín, tháinig roinnt ceisteanna gan freagra chun cinn, lena n-áirítear: an bhfuil próitéiní meicne-íogair amhail YAP agus AMPK mí-áitithe chuig an sarcolemma;An bhfuil crostalk ann le integrins, imthosca a d'fhéadfadh mechanotransduction neamhghnácha a bheith mar thoradh orthu?Féadfaidh na gnéithe seo go léir cur leis an bhfeinitíopa dian DCM a fheictear in othair le DMD.
Ina theannta sin, tá impleachtaí cliniciúla tábhachtacha ag baint le comhlachas na n-athruithe ar bhithmheicnic cheallacha leis an bhfeinitíopa DMD foriomlán.Is diostróife mhatánach atá nasctha le X é DMD a théann i bhfeidhm ar 1:3500-5000 fear, arb iad is sainairíonna é caillteanas luathghluaiseachta (<5 bliana) agus DCM forásach a bhfuil prognóis i bhfad níos measa aige ná DCM etiologies eile16,17,18.
Níl cur síos iomlán déanta ar bhithmheicníocht an chaillteanais diostróifín, agus anseo déanaimid athbhreithniú ar an bhfianaise a thacaíonn leis an nóisean go bhfuil ról meicneo-chosanta ag diostróifín go deimhin, ie sláine an tsáirsint a choinneáil, agus go bhfuil sé ríthábhachtach maidir le meicneaistriú.Ina theannta sin, rinneamar athbhreithniú ar an bhfianaise a thugann le tuiscint crosstalk tábhachtach le integrins, go sonrach ceangailteach laminin α7β1D i cealla muscle stríoc.
Tá ionsá agus scriosta freagrach as líon mór sóchán i DMD, agus is sócháin den sórt sin is cúis le 72% de na sócháin19.Go cliniciúil, cuireann DMD i láthair in naíonán (≤5 bliana) le hipeartheannas, comhartha dearfach Gower, dul chun cinn moillithe athruithe a bhaineann le haois, mhoilliú meabhrach, agus atrophy matáin chnámharlaigh.Go stairiúil ba é anacair riospráide an phríomhchúis le bás in othair DMD, ach mhéadaigh cúram tacaíochta feabhsaithe (corticosteroids, brú aerbhealaigh dearfach leanúnach) ionchas saoil na n-othar seo, agus is é aois airmheánach na n-othar DMD a rugadh tar éis 1990 ná 28.1 bliain 20,21 ..Mar sin féin, de réir mar a thagann méadú ar mharthanas othar, tá prognóis DCM forásach i bhfad níos measa i gcomparáid le cardiomyopathies eile16, rud a fhágann cliseadh croí ag an gcéim deiridh, arb é an phríomhchúis le bás faoi láthair, arb ionann é agus thart ar 50% de bhásanna DMD17,18.
Is sainairíonna é DCM forásach ná dilatation agus comhlíonadh ventricular clé méadaithe, tanú ventricular, insíothlú fibrofatty méadaithe, laghdú ar fheidhm systolic, agus minicíocht mhéadaithe arrhythmias.Tá an leibhéal DCM in othair le DMD beagnach uilíoch i ndéagóirí déanacha (90% go 18 mbliana d’aois), ach tá sé i láthair i thart ar 59% d’othair faoi 10 mbliana d’aois8,22.Tá sé ríthábhachtach dul i ngleic leis an tsaincheist seo mar go bhfuil laghdú seasta ag teacht ar chodán astaithe ventricular chlé ag ráta 1.6% in aghaidh na bliana23.
Tá arrhythmias cairdiach coitianta in othair le DMD, go háirithe tachycardia sinus agus tachycardia ventricular, agus is cúis le bás tobann cairdiach22 iad.Tá arrhythmias mar thoradh ar insíothlú fibrofatty, go háirithe san fhiontar clé subbasal, rud a chuireann isteach ar an gciorcadaíocht fillte chomh maith le mífheidhm próiseála [Ca2+]i agus mífheidhmiú cainéal ian24,25.Tá sé ríthábhachtach an cur i láthair cliniciúil cairdiach a aithint, toisc go bhféadfadh straitéisí cóireála luath moill a chur ar thosú DCM dian.
Léirítear an tábhacht a bhaineann le mífheidhmiú cairdiach agus galracht muscle chnámharlaigh a chóireáil i staidéar suimiúil a d'úsáid múnla luch de DMD ar a dtugtar mdx26 chun staidéar a dhéanamh ar na héifeachtaí a bhaineann le fíochán matáin chnámharlaigh a fheabhsú gan dul i ngleic leis na fadhbanna cairdiacha bunúsacha atá i láthair i DMD.Anseo, léirigh na húdair méadú paradoxical 5-huaire ar mhífheidhm cairdiach tar éis feabhas a chur ar muscle chnámharlaigh, agus bhí laghdú suntasach ag lucha ar chodán ejection26.Ligeann feidhm muscle chnámharlaigh feabhsaithe gníomhaíocht fhisiciúil níos airde chun brú níos mó a chur ar an miócairdiam, rud a fhágann go bhfuil sé níos so-ghabhálaí do mhífheidhm ghinearálta.Leagann sé seo béim ar an tábhacht a bhaineann le cóireáil a dhéanamh ar othair DMD i gcoitinne agus rabhaidh i gcoinne teiripe matán cnámharlaigh amháin.
Comhlíonann DGCanna roinnt feidhmeanna breise, eadhon, cobhsaíocht struchtúrach a sholáthar don sarcolemma, a bheith ina scafall móilíneach a fheidhmíonn mar nasc comharthaíochta, a rialaíonn bealaí ian meicneo-íogair, mar chroílár meicniotransduction costasach, agus páirt a ghlacadh i dtarchur fórsa cliathánach sa réigiún den easnacha (Fíor 1b)..Tá ról lárnach ag Dystrofin sa chumas seo, agus mar gheall ar láithreacht go leor tionscnóirí inmheánacha, tá roinnt isoforms éagsúla, agus tá ról difriúil ag gach ceann acu i bhfíocháin éagsúla.Tacaíonn léiriú difreálach fíocháin na n-isfhoirmeacha diostróifín éagsúla leis an nóisean go bhfuil ról difriúil ag gach isoform.Mar shampla, cuireann fíochán cairdiach an fad iomlán (Dp427m) in iúl chomh maith leis an isoform Dp71m níos giorra de dystrophin, agus ní léiríonn fíochán cnámharlaigh ach an chéad cheann den dá cheann.Is féidir le breathnú ar ról gach fochineál ní hamháin a fheidhm fiseolaíoch a nochtadh, ach freisin pataigineas diostróife mhatánach.
Léiriú scéimreach ar an distroifín lánfhad (Dp427m) agus ar an isoform níos lú, teasctha Dp71.Tá 24 athuair speictrin ag Dystrofin scartha le ceithre lúb, chomh maith le fearann ​​ceangailteach actin (ABD), fearann ​​atá saibhir i cistéin (CR), agus C-críochfort (CT).Aithníodh príomh-chomhpháirtithe ceangailteacha, lena n-áirítear micreatubules (MTanna) agus an sarcolemma.Tá go leor isoforms de Dp71, tagraíonn Dp71m don fhíochán muscle agus tagraíonn Dp71b don isoform fíocháin néaróg.Go háirithe, tagraíonn Dp71f d'isoform cíteaplasmach na néaróin.b Tá an coimpléasc diostróifín-glycoprotein (DHA) suite sa sarcolemma ina iomláine.Aistríonn fórsaí bithmheicniúla idir ECM agus F-actin.Tabhair faoi deara crosstalk féideartha idir DGCanna agus greamaitheacht integrin, d'fhéadfadh ról a bheith ag Dp71 i greamaitheachtaí fócasacha.Cruthaithe le Biorender.com.
Is é DMD an diostróife mhatánach is coitianta agus is sócháin i DMD is cúis leis.Mar sin féin, chun ár dtuiscint reatha ar ról an fhrithdhistrophin a thuiscint go hiomlán, tá sé tábhachtach é a chur i gcomhthéacs DGC ina iomláine.Mar sin, déanfar cur síos gairid ar na próitéiní comhábhair eile.Thosaigh staidéar a dhéanamh ar chomhdhéanamh próitéin DGC go déanach sna 1980í, agus aird ar leith á tabhairt ar diostróifín.Rinne Koenig27,28, Hoffman29 agus Ervasti30 fionnachtain thábhachtach trí dhiostróifín a shainaithint, próitéin 427 kDa i matán stríocach31.
Ina dhiaidh sin, léiríodh go raibh baint ag fochoimpléisc eile le diostróifín, lena n-áirítear sarcoglycan, transsyn, fochoimpléasc diostróifín, dysbrevin, agus siontrophins8, arb ionann iad le chéile agus an tsamhail DGC reatha.Scaipfidh an chuid seo ar dtús an fhianaise maidir le ról an DGC i mbraistint mheicneo-sensory agus mionscrúdú á dhéanamh ar na comhpháirteanna aonair.
Is é Dp427m (m.sh. “m” le haghaidh matán chun é a idirdhealú ón inchinn) an isoform diostróifín lánfhad atá i láthair i bhfíochán matán stríocach, agus is próitéin mhórshlat-chruthach é le ceithre réimse feidhme atá suite faoin sarcolemma cardiomyocyte, go háirithe sa réigiún costal. 29, 32. Tá Dp427m, atá ionchódaithe ag géine DMD ar Xp21.1, comhdhéanta de 79 exons ginte ag 2.2 megabases agus mar sin is é an géine is mó inár genome8.
Táirgeann roinnt tionscnóirí inmheánacha i DMD isfhoirmeacha diostróifín teasctha iolracha, cuid acu a bhaineann go sonrach le fíocháin.I gcomparáid le Dp427m, tá Dp71m teasctha go suntasach agus níl fearann ​​athdhéanta speictrin nó fearann ​​N-críochfort ABD ann.Mar sin féin, coinníonn Dp71m an struchtúr ceangailteach C-críochfort.I cardiomyocytes, níl an ról atá ag Dp71m soiléir, ach tá sé léirithe a logánú i feadáin T, le tuiscint go bhféadfadh sé cabhrú le rialáil an cúplála excitation-crapadh 33,34,35.Go bhfios dúinn, is beag aird a tugadh ar fhionnachtain Dp71m le déanaí i bhfíochán cairdiach, ach tugann roinnt staidéir le fios go bhfuil baint aige le bealaí ian gníomhachtaithe stráice, agus mhol Masubuchi go bhféadfadh ról a bheith aige i rialáil nNOS33., 36. Agus é sin á dhéanamh, tá aird shuntasach faighte ag Dp71 i néarfhiseolaíocht agus i dtaighde pláitíní, réimsí a d’fhéadfadh léargas a thabhairt ar ról i gcridiomyocytes37,38,39.
I bhfíochán néarógach, cuirtear an isoform Dp71b in iúl go príomha, agus tuairiscítear 14 isoform38.Léiríodh go n-athraíonn scriosadh Dp71b, rialtóir tábhachtach ar bhealaí potaisiam aquaporin 4 agus Kir4.1 sa lárchóras néaróg, tréscaoilteacht bhacainn fola-inchinn40.I bhfianaise ról Dp71b i rialachán cainéal ian, d'fhéadfadh ról comhchosúil a bheith ag Dp71m i cardiomyocytes.
Léiríonn láithreacht DGC sa ganglia cósta láithreach go bhfuil ról aige sa mheicnaistriúchán, agus go deimhin tá sé léirithe go bhfuil sé ag comhlonnú le coimpléisc integrin-talin-vinculin 41 .Ina theannta sin, ós rud é go bhfuil an deighleog chósta mar fhócas do mheicneo-thraschur trasna, cuireann logánú Dp427m anseo béim ar a ról maidir le cealla a chosaint ó dhamáiste de bharr crapadh.Ina theannta sin, idirghníomhaíonn Dp427m le actin agus an cítoshnámhar microtubule, rud a chuireann an nasc idir an timpeallacht incheallach agus an maitrís eischeallach i gcrích.
Is éard atá sa N-Críochfort ina bhfuil fearann ​​actin-ceangailteach 1 (ABD1) dhá fhearann ​​homaleolaíochta calmodulin (CH) atá ag teastáil le haghaidh idirghníomhú le F-actin agus an isoform γ-actin a ancaire don sarcolemma42,43.D’fhéadfadh dystrophin cur le slaodacht iomlán na cardiomyocytes trí cheangal a dhéanamh leis an gcíteisleatón subsarcolemmal, agus tacaíonn a logánú sa ganglia cósta lena rannpháirtíocht i meicneatrasduchtadh chomh maith le meicneachosaint44,45.
Tá an croífhearann ​​​​lárnach comhdhéanta de 24 próitéin athfhillteach cosúil le speictrin, agus tá thart ar 100 iarmhair aimínaigéad i ngach ceann acu.Tá na hathchraoltaí speictrin idirscartha le ceithre réimse hinge, rud a thugann solúbthacht don phróitéin agus ardleibhéal insínteachta.Is féidir le hathchraoltaí speictrin dystrofin tarlú laistigh de raon fórsaí fiseolaíocha (15-30 pN) a shíneann ó 21 nm go 84 nm, fórsaí atá indéanta le haghaidh crapadh myosin 46 .Ligeann na gnéithe seo den fhearann ​​athuair speictrin do dhiostróifín gníomhú mar ionsúire turrainge móilíneach.
Cinntíonn an tslat lárnach Dp427m a logánú sa sarcolemma, go háirithe, trí idirghníomhaíochtaí hidreafóbach agus leictreastatacha le fosfatidylserine 47,48.Suimiúil go leor, idirghníomhaíonn croí lárnach dystrophin go héagsúil le sarcolemma fosfailipidí i bhfíocháin chnámharlaigh agus cairdiacha, b'fhéidir ag léiriú patrúin earraigh éagsúla.ríthábhachtach, cé go bhfuil baint ag matáin chnámharlaigh le R10-R1249 freisin.
Teastaíonn réigiún 11-17 athrá speictrin ABD2 chun ceangal a dhéanamh leis an gcíteascnámharlach γ-actin, atá comhdhéanta d'iarmhair aimínaigéad bunúsach agus atá difriúil ón bhfearann ​​​​CH atá ceangailteach le F-actin.Idirghníomhaíonn microtubules go díreach le croí-fhearann ​​​​dystrophin, éilíonn an idirghníomhaíocht seo iarmhair speictrin athrá 4-15 agus 20-23, agus tá gá le láithreacht ankyrin B chun foirmiú microtubules ag an suíomh seo a chosc.Tá feadáin as láthair 50,51,52.Tá sé léirithe go ndéanann bearna idir microtubules agus dystroffin paiteolaíocht DMD a dhéanamh níos measa trí speicis ocsaigin imoibríocha (X-ROS) a mhéadú.
Is ancaire eile é an fearann ​​CR trí ankyrin B le haghaidh fosfailipidí sarcolemmal52.Tá Ankyrin-B agus ankyrin-G ag teastáil le haghaidh logánú easnacha ar dhiostróifín/DGC, agus bíonn patrún sarcolemmal idirleata de DGC52 mar thoradh ar a n-éagmais.
Tá fearann ​​ceangailteach WW san fhearann ​​CR a idirghníomhaíonn go díreach le móitíf cheangailteach PPxY de β-DG.Trí cheangal a dhéanamh ar an gcoimpléasc diostróifín-glycan, críochnaíonn diostróifín an nasc idir an taobh istigh agus lasmuigh den chill54.Tá an nasc seo ríthábhachtach do mhatán stríocaithe, mar is léir ón bhfíric go dtagann diostróife mhatánach a theorannú saoil de bharr cur isteach ar an gceangal idir an ECM agus an taobh istigh den chill.
Ar deireadh, is réigiún an-chaomhnaithe é an fearann ​​CT a fhoirmíonn héilics coiled agus atá ríthábhachtach chun α-dystrobrevin agus α1-,β1-syntrophins55,56 a cheangal.Ceanglaíonn α-dystrobrevin le fearann ​​CT na diostróifín agus cuireann sé friotaíocht breise ar fáil do dhiostróifín sa sarcolemma57.
Le linn forbairt suthach agus féatais, cuirtear Utrophin in iúl go forleathan i bhfíocháin éagsúla, lena n-áirítear cealla endothelial, fíochán néarógach, agus fíochán matáin stríocach58.Cuirtear utrophin in iúl le UTRN atá suite ar chrómasóim 6q agus is uathlóg diostróifín é a bhfuil hoimeolaíocht próitéin 80%.Le linn na forbartha, tá utrophin logánaithe sa sarcolemma ach tá sé faoi chois go suntasach i bhfíochán matáin stríoc iarbhreithe, áit a gcuirtear dystroffin in ionad é.Tar éis breithe, tá logánú utrophin teoranta do tendons agus acomhail neuromuscular na matáin chnámharlaigh58,59.
Tá comhpháirtithe ceangailteacha útróifín mórán mar a chéile leo siúd a bhaineann le diostróifí, cé go ndearnadh cur síos ar roinnt príomhdhifríochtaí.Mar shampla, idirghníomhaíonn dystrophin le β-DG trína bhfearann ​​WW, atá cobhsaithe ag an bhfearann ​​​​ZZ (ainmnithe as a chumas chun dhá ian since a cheangal) laistigh dá réigiún CT, áit a bhfuil iarmhair aigéad cítéamach 3307-3354 thar a bheith tábhachtach don idirghníomhaíocht seo60 ., 61. Ceanglaíonn Utrophin freisin le β-DG tríd an bhfearann ​​WW/ZZ, ach tá difríocht idir na hiarmhair chruinne a thacaíonn leis an idirghníomhaíocht seo agus iarmhair distroifín (3307–3345 i distroifín agus 3064–3102 in útróifín) 60,61.Is é an rud is tábhachtaí ná go raibh ceangal utrophin le β-DG thart ar 2 huaire níos ísle i gcomparáid le dystrophin 61. Tuairiscíodh go raibh dystrophin ina gceangal le F-actin trí athrá speictrin 11-17, cé nach féidir le suíomhanna comhchosúla in utrophin ceangal le F-actin, fiú ag tiúchain arda, ach is féidir leo idirghníomhú trína bhfearainn CH.Gníomh 62,63,64.Ar deireadh, murab ionann agus diostróifín, ní féidir le útróifín ceangal a dhéanamh do mhicritiúibíní51.
Go bithmheicniúil, tá patrún ar leith ag dul i bhfeidhm ar athrá speictrin utrophin i gcomparáid le diostróifín65.Athsheolaíonn utrophin-speictrin imscaradh ag fórsaí níos airde, cosúil le titin ach ní diostróifín65.Tá sé seo comhsheasmhach lena logánú agus lena ról i dtarchur fórsa docht leaisteacha ag acomhail tendóin, ach d'fhéadfadh sé nach mbeadh utrophin chomh hoiriúnach chun gníomhú mar earrach móilíneach i bhfórsaí maolánacha de bharr crapadh 65 .Nuair a chuirtear le chéile iad, tugann na sonraí seo le fios go bhféadfaí cumais mheicnaistritheora agus meicnibhitheora a athrú i láthair ró-abairt útróifín, go háirithe i bhfianaise na gcomhpháirtithe/meicníochtaí ceangailteacha éagsúla, ach teastaíonn tuilleadh staidéir thurgnamhach air seo.
Ó thaobh feidhme de, toisc go gcreidtear go bhfuil éifeachtaí comhchosúla ag utrophin le diostróifín is sprioc cóireála féideartha é do DMD66,67.Go deimhin, tá sé léirithe ag roinnt othar DMD ró-bhrú utrophin, b'fhéidir mar mheicníocht chúitimh, agus tá an feinitíopa curtha ar ais go rathúil i múnla luch le ró-bhrú utrophin 68 .Cé gur dócha gur straitéis theiripeach é uasrialú an útróifín, ní léir go fóill straitéis fhadtéarmach an útróifín má dhéantar an difríocht fhoirmiúil agus feidhmiúil idir útróifín agus diostróifín a mheas agus an úsáid a bhaineann leis an ró-léiriú seo a spreagadh le logánú cuí feadh an tsáirsint.Go háirithe, léiríonn iompróirí baineann patrún mósáic de léiriú utrophin, agus d'fhéadfadh tionchar a bheith ag an gcóimheas idir dystrophin agus utrophin ar an méid cardiomyopathy dilated sna hothair seo,69 cé gur léirigh samhlacha murine iompróirí..
Is éard atá sa fochoimpléasc dystroglycan ná dhá phróitéin, α- agus β-dystroglycan (α-, β-DG), an dá tras-scríofa ón géine DAG1 agus ansin scoilte go hiar-aistrithe ina dhá phróitéin 71 .Tá α-DG an-gliocóisilithe i ngné eischeallach DGCanna agus idirghníomhaíonn sé go díreach le hiarmhair proline i laminin α2 chomh maith le agrin72 agus picaculin73 agus an réigiún CT/CR de dystrofin73,74,75,76.Tá gá le gliceasúlú O-nasctha, go háirithe iarmhair serine, dá idirghníomhaíocht leis an ECM.Áirítear ar an mbealach glycosylation go leor einsímí a bhfuil a sócháin thoradh diostróife mhatánach (féach freisin Tábla 1).Ina measc seo tá an O-mannosyltransferase POMT2, fucutin agus próitéin a bhaineann le fucutin (FKRP), dhá phosphotransferases ribitol a chuireann fosfáití ribitol tandem leis an croí-gliocán, agus an próitéin LARGE1 a chuireann xylose agus glúcós leis.Polisiúicríd aigéad uronic líneach, ar a dtugtar freisin an glycan maitrís ag deireadh an glycan77.Tá baint ag FKRP freisin le forbairt agus le cothabháil an ECM, agus mar thoradh ar shócháin ann laghdaítear léiriú laminin α2 agus α-DG77,78,79.Ina theannta sin, is féidir le FKRP foirmiú an lamina basal agus an maitrís extracellular cairdiach a ordú trí fibronectin 80 glycosylated.
Tá móitíf cheangailteach PPxY ag β-DG a logálann go díreach agus a dhéanann forlámhú YAP12.Is toradh suimiúil é seo mar go dtugann sé le tuiscint go rialaíonn DGC an timthriall cille cardiomyocyte.Idirghníomhaíonn α-DH i cardiomyocytes nua-naíoch le agrin, rud a chuireann athghiniúint croí agus lysis DGC76 chun cinn mar gheall ar aibiú cille.De réir mar a aibíonn cardiomyocytes, laghdaítear léiriú aggrin i bhfabhar laminin, rud a mheastar a chuireann le gabháil timthriall cille76.Léirigh Morikawa12 go bhfuil hipeariomadú cardiomyocytes sa rumen is cúis leis an infarct mar thoradh ar chnagadh faoi dhó ar an dystrophin agus ar an salvador, rialtóir diúltach ar YAP.Mar thoradh air seo tháinig an smaoineamh spreagúil go bhféadfadh luach cliniciúil a bheith ag ionramháil YAP chun caillteanas fíocháin a chosc tar éis infarction miócairdiach.Mar sin, d’fhéadfadh lysis DGC arna spreagadh ag agrin a bheith mar ais a cheadaíonn do ghníomhachtú YAP agus is cosán féideartha é d’athghiniúint chairdiach.
Go meicniúil, tá gá le α- agus β-DG chun idirghníomhaíocht a choinneáil idir an sarcolemma agus an ciseal basal 81 .Cuireann an dá integrins α-DG agus α7 le giniúint fórsa sa ganglion costal, agus tá caillteanas α-DG ina chúis le scaradh an sarcolemma ón lamina basal, rud a fhágann fíochán matáin chnámharlaigh i mbaol damáiste crapadh-spreagtha.Mar a thuairiscítear roimhe seo, rialaíonn an coimpléasc dystroglycan láimhdeachas iomlán na DGCanna, áit a mbíonn fosfarú tyrosine de mhóitíf ceangailteach PPPY de β-DG892 mar thoradh ar cheangal le ligand laminin gaolmhar.Cuireann fosfarylation tyrosine anseo dí-thionól dystrophin chun cinn, a shreabhann an casta DGC.Go fiseolaíoch, tá an próiseas seo rialaithe go mór, rud atá as láthair i diostróife mhatánach82, cé nach dtuigtear go hiomlán na meicníochtaí bunúsacha a rialaíonn an próiseas seo.
Tá sé léirithe go ngníomhaíonn stráice timthriallach na cosáin ERK1/2 agus AMPK tríd an gcoimpléasc diostróifín agus plectin próitéine gaolmhar83.Le chéile, tá gá le plectin agus dystroglycan ní hamháin gníomhú mar scafall, ach freisin chun páirt a ghlacadh i mechanotransduction, agus tá laghdú ar ghníomhaíocht ERK1/2 agus AMPK83 mar thoradh ar chnagadh plectin.Ceanglaíonn Plectin freisin le desmin filiméid idirmheánach cíte-chnámharlaigh, agus tá sé léirithe go bhfeabhsaítear an ró-eisiúint desmin ar fheinitíopa an ghalair i lucha mdx:desmin agus mdx, samhail luiche cnagála dúbailte DMD84.Trí idirghníomhú le β-DG, ceanglaíonn plectin DGC go hindíreach leis an gcomhpháirt seo den chitosnámharlach.Ina theannta sin, idirghníomhaíonn dystroglycan le próitéin 2 (Grb2) atá ceangailteach le gabhdóirí fachtóir fáis, arb eol go bhfuil baint aige le hathshocruithe cítea-chnámharlaigh85.Tá sé léirithe go ndéantar gníomhachtú ras ag integrin a idirghabháil trí Grb2, rud a d'fhéadfadh conair fhéideartha a sholáthar do crosstalk idir integrins agus DGC86.
Mar thoradh ar shócháin sna géinte a bhaineann le glycosylation α-DH tá diostróife mhatánach mar a thugtar air.Léiríonn dystroglycanopathies ilchineálacht chliniciúil ach go príomha is cúis le cur isteach ar an idirghníomhaíocht idir α-DG agus laminin α277.Is fíor-annamh go hiondúil go mbíonn distroiglicanóisí de bharr sócháin phríomha in DAG1, toisc go bhfuil siad marfach suthach87, rud a dhearbhaíonn go bhfuil gá le baint cheallach le ECM.Ciallaíonn sé seo go bhfuil an chuid is mó de na galair glycan dystrophic cúis le sócháin próitéine tánaisteacha a bhaineann le glycosylation.Mar shampla, is cúis le sócháin i POMT1 an siondróm Walker-Warburg an-dian, arb iad is sainairíonna é ainceifilí agus ionchas saoil atá giorraithe go suntasach (níos lú ná 3 bliana)88.Mar sin féin, is léir sócháin FKRP den chuid is mó mar dhiostróife mhatánach géaga-bhreise (LGMD), a bhíonn measartha éadrom de ghnáth (ach ní i gcónaí).Mar sin féin, tá sé léirithe go bhfuil sócháin i FKRP ina gcúis annamh de WWS89.Sainaithníodh go leor sócháin in FKRP, agus is é an sóchán bunaitheora (c.826>A) is mó is cúis le LGMD2I90 díobh.
Is diostróife matánach measartha éadrom é LGMD2I a bhfuil a phataigineas bunaithe ar chur isteach ar an gceangal idir an maitrís eischeallach agus an cíteischnámharlach incheallach.Níl an gaol idir géinitíopa agus feinitíopa in othair le sócháin sna géinte seo chomh soiléir céanna, agus go deimhin tá an coincheap seo infheidhme maidir le próitéiní DSC eile.Cén fáth a léiríonn roinnt othar a bhfuil sócháin FKRP acu feinitíopa galair atá comhsheasmhach le WWS agus tá LGMD2I ag cuid eile?D’fhéadfadh freagra na ceiste seo a bheith i) i) cén chéim den chonair glycosilúcháin a bhfuil tionchar ag an sóchán uirthi, nó ii) an méid hipoglucosylation ag aon chéim ar leith.Féadfaidh hipoglycosylation α-DG roinnt idirghníomhaíochta a cheadú fós leis an ECM as a dtiocfaidh feinitíopa iomlán níos séimhe, agus méadaíonn díthiomsú ón membrane íoslach déine feinitíopa an ghalair.Forbraíonn othair le LGMD2I DCM freisin, cé go bhfuil sé seo níos lú doiciméadaithe ná DMD, rud a spreagann an phráinn a bhaineann le tuiscint a fháil ar na sócháin seo i gcomhthéacs cardiomyocytes.
Cuireann an fo-choimpléasc sarcospan-sarcoglycan foirmiú DHA chun cinn agus idirghníomhaíonn sé go díreach le β-DH.Tá ceithre sarcoglycans aontreoch i bhfíochán cairdiach: α, β, γ, agus δ91.Cuireadh síos le déanaí gur sóchán missense c.218C>T in exon 3 den ghéin SGCA agus scriosadh heitrisigeach páirteach in exons 7–8 is cúis le LGMD2D92.Mar sin féin, sa chás seo, níor mheas na húdair an feinitíopa cairdiach.
D'aimsigh grúpaí eile go n-eascraíonn SGCD i múnlaí porcine93 agus mouse94 léiriú próitéine laghdaithe san fhochoimpléasc sarcoglycan, ag cur isteach ar struchtúr foriomlán na DGCanna agus as a dtagann DCM.Ina theannta sin, tuairiscíodh go raibh cardiomyopathy dilated ag 19% de na hothair go léir le sócháin SGCA, SGCB, nó SGCG, agus bhí tacaíocht riospráide ag teastáil ó 25% de na hothair go léir95 freisin.
Mar thoradh ar shócháin cúlaitheacha sa sarcoglycan (SG) δ laghdaítear nó easpa iomlán de choimpléisc sarcoglycan agus mar sin DGC i bhfíochán cairdiach agus tá siad freagrach as LGMD agus an DCM96 a bhaineann leis.Is díol spéise é go mbaineann sócháin ceannasach-diúltach i SG-δ go sonrach leis an gcóras cardashoithíoch agus is cúis le cardiomyopathy dilated teaghlaigh97.Tá sé léirithe go bhfuil sócháin ceannasach-diúltacha SG-δ R97Q agus R71T curtha in iúl go cobhsaí i cardiomyocytes francach gan lagú suntasach ar an iomlán DGC98.Mar sin féin, tá cealla croí a iompraíonn na sócháin seo níos so-ghabhálaí i leith damáiste sarcolemma, tréscaoilteacht, agus mífheidhmiú meicniúil faoi strus meicniúil, ag teacht le feinitíopa DCM98.
Is tetraspanin 25 kDa é Sarcospan (SSPN) atá logánaithe san fhochoimpléasc sarcoglycan agus creidtear go bhfeidhmíonn sé mar scafall próitéin99,100.Mar scafall próitéine, déanann SSPN logánú agus gliceasú α-DG99,101 a chobhsú.Fuarthas amach go méadaíonn an ró-léiriú SSPN i múnlaí luiche an ceangal idir matán agus lannáin 102 .Ina theannta sin, tá sé léirithe go n-idirghníomhaíonn SSPN le integrins, rud a thugann le tuiscint go bhfuil an méid trasphlé idir an dá commissures rib, DGC, agus an struchtúr glycoprotein integrin-talin-vinculin100,101,102.Mar thoradh ar Knockdown de SSPN freisin tháinig méadú ar α7β1 i muscle cnámharlaigh luch.
Léirigh staidéar le déanaí go gcuireann ró-eisiúint sarcospan le haibiú agus gliceasú α-DG i bhfíochán cairdiach go neamhspleách ar chnagadh galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) i múnla luch mdx de DMD, rud a mhaolaíonn feinitíopa galair 101. D'fhéadfadh sé go gcuirfeadh glycosylation méadaithe ar an idirghníomhaíocht le distroglycan le feabhas a chur ar idirghníomhaíocht. an ECM, agus mar sin is mó a mhaolaíonn an galar.Ina theannta sin, léirigh siad go laghdaíonn ró-eisbhrú sarcospan idirghníomhú integrin β1D le DGCanna, ag cur béime ar ról a d’fhéadfadh a bheith ag sarcospan i rialáil coimpléisc integrin101.
Is teaghlach de phróitéiní beaga (58 kDa) iad na síntroifíní a logálann go DGCanna, nach bhfuil gníomhaíocht einsímeach intreach acu, agus a fheidhmíonn mar oiriúntóirí móilíneacha103,104.Aithníodh cúig isoform (α-1, β-1, β-2, γ-1 agus γ-2) a léiríonn léiriú fíocháin-shonrach, leis an isoform α-1 curtha in iúl go príomha i bhfíochán muscle stríocach 105 .Is próitéiní oiriúnaitheacha tábhachtacha iad sintróifí a éascaíonn cumarsáid idir distrophin agus móilíní comharthaíochta, lena n-áirítear néaróin ocsaíd nítreach synthase (nNOS) i matán cnámharlaigh106.Idirghníomhaíonn α-syntrophin go díreach leis an bhfearann ​​athuair speictrin dystrophin 16-17, a cheanglaíonn ar a sheal leis an móitíf ceangailteach nNOS106,107 PDZ.
Idirghníomhaíonn síntroifíní le distrobrevin freisin trí na fearainn cheangailteach PH2 agus SU, agus idirghníomhaíonn siad freisin leis an cítea-chnámharlach actin 108 .Go deimhin, is cosúil go bhfuil ról thar a bheith tábhachtach ag siontrophins i rialáil dinimic chite-chnámharlaigh, agus tá na hisfhoirmeacha α agus β in ann idirghníomhú go díreach le F-actin 108 agus mar sin is dócha go mbeidh ról acu i rialáil teannas agus bithmheicnic an cheallacha. éifeacht.Ina theannta sin, tá sé léirithe go rialaíonn siontrophins an cítea-chnámharlach trí Rac1109.
Is féidir le leibhéil modhnú syntrophin feidhm a athbhunú, agus léirigh staidéar le déanaí ag baint úsáide as mion-dystrofin go raibh an tógáil ΔR4-R23 / ΔCT in ann α-syntrophin chomh maith le próitéiní DGC eile a athbhunú go leibhéil atá inchomparáide le cardiomyocytes WT mdx.
Chomh maith lena ról i rialáil an cítea-chnámharlaigh, tá siontrophins doiciméadaithe go maith freisin i rialáil bealaí ian 111,112,113.Rialaíonn móitíf ceangailteach PDZ de shiontrophins an cainéal Nav1.5111 atá ag brath ar voltas cairdiach, a bhfuil ról lárnach aige maidir le excitability agus seoltacht cairdiach a bhunú.Is díol suntais é, sa mhúnla luch mdx, fuarthas amach go raibh bealaí Nav1.5 íosrialaithe agus fuarthas arrhythmias cairdiach sna hainmhithe 111 .Ina theannta sin, tá sé léirithe go bhfuil teaghlach de bhealaí ian mechanosensitive, an cainéal féideartha receptor neamhbhuan (TRPC), á rialú ag α1-syntrophin i bhfíochán cairdiach 113 agus tá sé léirithe go bhfeabhsaítear cosc ​​​​TRPC6 arrhythmias i múnla luch DMD112.Tuairiscíodh go mbíonn arrhythmias cairdiach mar thoradh ar ghníomhaíocht mhéadaithe TRPC6 i DMD, a bhfuil faoiseamh orthu nuair a chomhcheanglaítear iad le PKG 112 .Go meicniúil, cuireann ídiú dystrophin sní isteach stráice-spreagtha de [Ca2+]i chun cinn a ghníomhaíonn in aghaidh an tsrutha ó TRPC6 chun é a ghníomhachtú, mar a léirítear i gcairdiomyocytes agus i gcealla matán mín soithíoch112,114.Mar gheall ar hipirghníomhaíocht TRPC6 go stráice is mór-mheicneolaí é agus sprioc teiripeach féideartha i DMD112,114.
Mar thoradh ar chailliúint dystrophin tá lysis nó cosc ​​marcáilte ar an gcoimpléasc DGC ar fad, le cailliúint ina dhiaidh sin ar go leor feidhmeanna mechanoprotective agus mechanotransduction, rud a fhágann go bhfuil an feinitíopa tubaisteach le feiceáil i bhfíochán muscle stríocach i DMD.Mar sin, d’fhéadfadh sé a bheith réasúnach a mheas go n-oibríonn RSKanna le chéile agus go mbraitheann comhpháirteanna aonair ar láithreacht agus ar fheidhmiú comhpháirteanna eile.Tá sé seo fíor go háirithe i gcás dystrophin, ar dealraitheach go bhfuil gá leis le haghaidh cóimeála agus logánaithe an choimpléasc sarcolemma i cardiomyocytes.Tá ról ar leith ag gach comhpháirt maidir le cur le cobhsú foriomlán an sarcolemma, logánú príomhphróitéiní cúlpháirtí, rialáil bealaí ian agus léiriú géine, agus dírialáil an miócairdiam ar fad mar thoradh ar chailliúint próitéine amháin sa DGC.
Mar a léirítear thuas, tá baint ag go leor próitéiní DGC le mechanotransduction agus comharthaíocht, agus tá dystrofin oiriúnach go háirithe don ról seo.Má tá DGC suite sna easnacha, deimhníonn sé seo an tuairim go nglacann sé páirt i mechanotransduction in éineacht le integrins.Mar sin, téann DGCanna faoi aistriú fórsa anisotrópach go fisiciúil agus glacann siad páirt in athshocrú meicnesensory agus cítea-chnámharlaigh ar an micri-thimpeallacht intracellular, i gcomhréir leis an tsamhail déine.Ina theannta sin, maolaíonn Dp427m fórsaí bithmheicniúla atá ag teacht isteach trí athchraoltaí speictrin a leathnú laistigh dá chroífhearann, ag gníomhú mar mheicneoir cosanta trí fhórsa díchoinneála 25 pN a choinneáil thar raon leathnaithe 800 nm.Trí scoilteadh, is féidir le diostróifín “maolán” a dhéanamh ar fhórsa an tséimhithe-crapadh a tháirgeann cardiomyocytes10.I bhfianaise éagsúlacht na bpróitéiní agus na bhfosfailipidí a idirghníomhaíonn le fearainn athfhillteacha speictrin, tá sé suimiúil tuairimíocht a dhéanamh an athraíonn díothú athfhillteach speictrin cinéitic cheangailteach próitéiní meic-íogaire ar bhealach cosúil le talin116,117,118.Mar sin féin, níl sé seo cinntithe go fóill agus tá gá le tuilleadh imscrúdaithe.